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霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma, HL)

霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma, HL)具有以下特點:

①通常累及淋巴結,主要是頸部淋巴結;

②病人以兒童和青年成年人為主;

③腫瘤細胞,即R-S(Reed-Sternberg)細胞和Hodgkin細胞(散在分布的多核或單核的瘤巨細胞(總稱H/R-S細胞),僅占細胞總數的少部分,并分散在豐富的反應性炎細胞和伴隨細胞群之中;

④腫瘤細胞通常為T細胞圍繞,形成玫瑰花環。

在我國,HL的發病率低于西方國家,但在兒童和青年中并不少見。

HL是由兩大類組成的,即結節性淋巴細胞為主型HL和經典型HL

HL分期對治療方案及判斷預后有重要作用。

HL分期
分期 累及部位、范圍
I期 累及單組淋巴結(I)或單個結外淋巴樣器官(如脾、胸腺、咽環淋巴組織等) (IE)
II期 累及膈肌同側的兩組或兩組以上的淋巴結(縱膈為單個部位,肺門淋巴結為兩個部位)(II),或直接蔓延至相鄰結外器官或組織 (IIE)
III期 累及膈肌兩側的淋巴結(III),再累及脾(IIIS),或相鄰的其他器官或組織(IIIE),或兩者同時受累(IIIES)
Ⅳ期 累及除上述結外部位以外的部位(如骨髓)

病理改變

HL(霍奇金病)
左圖 霍奇金淋巴瘤患兒:示頸部和雙腋下巨大腫塊
右圖 經典霍奇金淋巴瘤(混合細胞性):病變組織背景為嗜酸性粒細胞、小淋巴細胞等炎細胞,
可見診斷性R-S細胞及病理性核分裂

HL最常累及頸部淋巴結和鎖骨上淋巴結,其次為腋下淋巴結、縱膈淋巴結、腹膜后和主動脈旁淋巴結等。局部淋巴結的無痛性、進行性腫大往往是首發癥狀。晚期可累及脾、肝、骨髓等處,以脾臟受累相對多見

大體改變,病變的淋巴結腫大,早期可活動,隨著病程的進展,相鄰腫大的淋巴結相互粘連、融合成大的腫塊,有時直徑可達到10cm以上,不易推動。若發生在頸部淋巴結,甚至可形成包繞頸部的巨大腫塊。隨著纖維化的增加,腫塊由軟變硬。腫塊常呈結節狀,切面灰白色呈魚肉狀,可有灶性壞死。

鏡下改變,HL的組織學特征是在以淋巴細胞為主的多種炎細胞混合浸潤的背景上,有不等量的R-S細胞及其變異細胞散布經典型的R-S細胞(診斷性R-S細胞)是一種直徑20~50mm或更大的雙核或多核的瘤巨細胞。瘤細胞呈圓形或橢圓形,胞漿豐富,略嗜酸性或嗜堿性,細胞核圓形或橢圓形,雙核或多核。染色質粗糙,沿核膜聚集呈塊狀,核膜厚而清楚。核內有一大而醒目的、直徑與紅細胞相當的、嗜酸性的中位的核仁,呈包含體樣,核仁周圍有空暈。典型的R-S細胞的雙核面對面的排列,彼此對稱,形成所謂鏡影細胞(mirror image cell)。除了經典型的R-S細胞外,具有上述形態的單核瘤巨細胞稱為霍奇金細胞(Hodgkin cell),其出現提示HL的可能,但尚不足以確診。一般認為霍奇金細胞是經典型R-S細胞的前體細胞。

R-S細胞的常見其他變異如:①腔隙型R-S細胞,即陷窩(lacunar)細胞:該類細胞體積大,直徑約為40~50mm,胞漿豐富而空亮,核多葉而皺折,核膜薄,染色質稀疏,核仁多個,且較典型的R-S的核仁小,嗜堿性。胞漿的空亮是由于甲醛固定后胞漿收縮至核膜附近所致,見于結節硬化型和混合細胞型HL;②多形性R-S細胞,瘤細胞體積大,大小形態多不規則,可以呈梭形,有明顯的多形性。核大,形態不規則,染色質粗,有明顯的大核仁。核分裂像多見,常見多極核分裂。見于淋巴細胞減少型HL。經典型H/R-S細胞及其變異細胞僅見于經典型HL而不見于結節性淋巴細胞為主型HL。而在結節型淋巴細胞為主型中出現的腫瘤性細胞為L&H型R-S細胞,或稱“爆米花”細胞(popcorn cell)。L&H型R-S細胞大小類似免疫母細胞或者更大,常為單核,胞漿少,核有皺或分葉狀,故稱為“爆米花”細胞。染色質常呈泡狀,核膜薄,核仁常為多個,嗜堿性,較典型的R-S細胞小,但有時也可見部分L&H型R-S細胞有更為明顯的核仁,類似典型性R-S細胞。

幾乎所有的經典的HL的H/R-S細胞為CD30陽性,大多數(75%-85%)為CD15陽性。但并不表達T細胞和B細胞標記。單個細胞提取的DNA作PCR分析發現98%的經典的HL有Ig基因的單克隆性重排。提示經典的HL仍然來源于B細胞。經典型HL又可進一步分為:結節硬化型、混合細胞型、淋巴細胞減少型和富于淋巴細胞的經典型HL。

結節型淋巴細胞為主型HL的L&H型R-S細胞表達B細胞標記CD20。也可出現免疫球蛋白的單輕鏈陽性。但不表達經典的R-S細胞標記CD30和CD15。基因分析發現L&H型R-S細胞具有單克隆性的Ig基因重排,提示此型HL也來源于B細胞。

HL瘤組織內有不等量的炎性或反應性成分組成的“背景”,以淋巴細胞為主,還有漿細胞、嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和組織細胞等,這在一定程度上反映了機體抗腫瘤的免疫狀態,與HL的組織學分型和預后關系密切。反應性成分的數量和比例隨病程的進展逐漸減少,而纖維組織的增生及玻璃樣變等則逐漸增多。

組織學分型

1.經典型HL(classical Hodgkin's lymphoma, CHL) 經典的HL是由分散在各種非腫瘤性的小淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、嗜中性粒細胞、組織細胞、漿細胞、纖維母細胞和膠原纖維形成的混合性浸潤背景中的由單核的Hodgkin細胞和多核的Reed-Sternberg細胞組成的單克隆性的淋巴樣腫瘤。基于反應性的背景浸潤和腫瘤性的H/R-S細胞的特點,經典的HL可分為四種亞型,即富于淋巴細胞的經典HL、結節硬化型HL、混合細胞型HL和淋巴細胞減少型HL。在以上各組織學亞型中,腫瘤性的H/R-S細胞的免疫表型和分子遺傳學特點是一致的,而臨床特點在各亞型則有所不同。

經典的HL占所有HL的95%,發病高峰在10~35歲和老年。有傳染性單核細胞增多癥歷史的病人發病率較高。發生在頸部淋巴結的占75%,然后是縱膈、腋下和主動脈旁淋巴結。非對稱性的淋巴結,如腸系膜和滑車上淋巴結很少累及。55%的病人發病時處于I-II期。大約60%的病人,其中大多數是結節硬化型,由縱膈累及。脾臟累及不少見(20%),脾臟累及后可增加結外播散的危險。骨髓累及僅5%。由于骨髓中無淋巴管,骨髓累及提示有血行播散(IV期)。

鏡下見淋巴結受累區域由數量不一的H/R-S細胞和豐富的炎性細胞背景組成。腫瘤性H/R-S細胞僅僅占細胞總數的0.1%-10%。而反應性成分的比例按照組織學亞型的不同而有所不同。

(1)結節硬化型HL結節硬化型HL(nodular sclerosis, NSHL)是經典的HL的一種亞型,其組織學特點為至少存在一個膠原纖維包繞的結節和腔隙型的H/R-S細胞。該型在歐美為最常見的亞型,約占70%。在中國統計占30%-40%。結節硬化型HL不轉變為其他亞型,而是按照富于細胞期-結節形成-融合-纖維化的程序發展。

光鏡病變:累及的淋巴結呈結節狀的生長方式、膠原束分割和腔隙型H/R-S細胞三大特點。①寬的少有纖維母細胞的膠原束圍繞至少一個結節,膠原束在相差顯微鏡下觀察呈雙折光改變,膠原分割的過程中伴有淋巴結的包膜增厚;②結節內,腔隙型H/R-S細胞常分散在炎性背景中;③有時也可見診斷性的R-S細胞。

(2)富于淋巴細胞的經典型HL(lymphocyte-rich classical Hodgkin lymphoma)是一種具有以小淋巴細胞為主的,缺乏嗜酸性和嗜中性粒細胞的,呈結節性或彌漫性細胞背景的,有散在的H/R-S細胞的亞型。約占所有HL的5%。可以轉變為混合細胞型。
鏡下可見結節性和彌漫性兩種生長方式,以結節性多見。多個結節侵犯淋巴結,可導致結節之間的T區的減少或缺乏。

(3)混合細胞型HL(mixed cellularity, MCHL):是經典的HL的一種亞型,組織學特點為散在經典的H/R-S細胞分散在彌漫性或模糊的結節性的炎性背景中,無結節性的硬化和纖維化

約占所有經典的HL的20%~25%。在發展中國家和HIV感染病人中本型更為多見,國外報告的中位發病年齡為37歲,70%為男性。中國的報告約占所有HL的40%以上。尤其在兒童多見并和EB病毒感染有一定的關系。此型預后較好。后期可轉為淋巴細胞減少型HL。
鏡下見淋巴結結構破壞,淋巴結可呈部分(常在副皮質區)或彌漫性受累。散在的霍奇金細胞與數量相當多的診斷性的R-S細胞散在分布于各種炎細胞(包括小淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、嗜中性粒細胞、組織細胞、上皮樣細胞、漿細胞等)組成的背景中。可有嗜酸性無定型物質沉積。還有灶性的壞死,壞死灶周圍可有纖維化,但膠原纖維無雙折光。有時可見散在上皮樣細胞團,甚至可有肉芽腫形成。

(4)淋巴細胞減少型HL(lymphocyte depletion, LDHL)是一種罕見的彌漫性的以H/R-S細胞增多或者非腫瘤性淋巴細胞減少為特點的經典HL。其在所有HL中所占百分比少于5%。中位發病年齡為37歲,75%為男性。常伴有HIV感染,在發展中國家更為多見。預后是本病各型中最差的。

此型的組織學特點為淋巴細胞的數量減少而R-S細胞或變異型的多形性R-S細胞相對較多。包括兩種不同的形態:①彌漫纖維化型,淋巴結內細胞明顯減少,由排列不規則的非雙折光性網狀纖維增加和無定形蛋白物質的沉積所取代。其間有少數診斷性R-S細胞、組織細胞和淋巴細胞。常有壞死;②網狀細胞型,特點是細胞豐富。由多數多形性R-S細胞和少量診斷性R-S細胞組成。甚至可見梭形腫瘤細胞。成熟淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、漿細胞、嗜中性粒細胞和組織細胞少見。壞死區較其他類型HL更為廣泛。

2.結節性淋巴細胞為主型HL 結節性淋巴細胞為主型HL(nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma, NLPHL)是一種以結節性,或者結節性和彌漫性的多型性增生為特點的單克隆性的B細胞腫瘤
結節性淋巴細胞為主型HL約占所有HL的5%,病人多數為男性,最常見于30~50歲年齡組。病程較慢,易復發,對于治療反應好,部分病人可轉化為大B細胞淋巴瘤。

鏡下可見淋巴結結構全部或部分為結節性浸潤取代,或結節性及彌漫性浸潤取代。結節由彌漫分布的小淋巴細胞、散在組織細胞和上皮樣細胞混合組成。其中有散在的L&H型R-S細胞。在結節邊緣可見組織細胞和多克隆性漿細胞,缺乏嗜酸性粒細胞。彌漫性區域由小淋巴細胞組成,組織細胞或上皮樣細胞散在或成簇分布,可有數量不等的L&H型R-S細胞。

診斷方法

HL的診斷依賴于淋巴結活檢。如有典型的R-S細胞和適當的背景改變可診斷該病。當病變組織中缺乏診斷性R-S細胞或只有各種變異型腫瘤細胞時,需要免疫組化染色,如CD30、CD15等來協助診斷。在結節性淋巴細胞為主型的診斷中免疫表型的意義更為重要。


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