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肝功能衰竭(肝功能不全)

肝臟是人體內具有多種生理功能的器官,它既是物質代謝的中心,又是重要的分泌、排泄、生物轉化和屏障器官。肝臟的多種復雜功能,主要由肝實質細胞來完成。枯否細胞雖僅占肝臟體積的2%,卻承擔著機體單核吞噬細胞系統功能的80%~90%,在維持機體內環境穩定上起著相當重要的作用。
一般而言,肝實質細胞發生功能障礙時,首先受損的是分泌功能(高膽紅素血癥),其次是合成功能障礙(凝血因子減少、低白蛋白血癥等),最后是解毒功能障礙(滅活激素功能低下,芳香族氨基酸水平升高等)。枯否細胞除具有強大的吞噬功能外,尚有調節肝內微循環,參加某些生化反應(如合成尿素與胰島素降解等),并可分泌多種細胞因子和炎癥介質,對機體的防御、免疫功能有著極其重要的作用。枯否細胞受損或功能障礙將會導致腸源性內毒素血癥的發生,后者又可加重肝臟損害,并引起多種肝外并發癥,如 DIC、功能性腎衰竭、頑固性腹水等。

凡各種致肝損傷因素使肝細胞(包括肝實質細胞和枯否細胞)發生嚴重損害,使其代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能發生嚴重障礙,此種情況稱之為肝功能不全(hepatic in-sufficiency),患者往往出現黃疽、出血、繼發性感染、腎功能障礙、肝性腦病等一系列臨床綜合征。肝功能衰竭(hepatic failure)一般是指肝功能不全的晚期階段,臨床的主要表現為肝性腦病與肝腎綜合征(功能性腎功能衰竭)。

第一節 肝功能不全的病因與分類 ( Etiology and clssification of hepatic insufficiency)

肝功能不全根據其發病經過有急、慢性之分。

肝功能不全的病因與分類

分 類

急性肝功能不全 慢性肝功能不全
發病特點 1、發病急,病情重
2、12~24小時后出現黃疸
3、2~4天即從嗜睡轉為昏迷
4、伴有出血傾向
故又稱暴發性肝功能衰竭
1、病程較長,病情進展緩慢
2、病情多在某些誘因作用下迅速加劇,重者昏迷
常見病因 暴發性病毒性肝炎、藥物或毒物中毒、妊娠期脂肪肝等 肝硬化失代償期和部分肝癌晚期

第二節 肝功能不全對機體的影響(Influences of hepatic insufficiency on the body)

一、物質代謝障礙(Metabolic disorder)

肝臟是物質代謝的中心,因此,當肝功能不全,特別是肝功能衰竭時,可出現多種代謝紊亂。

(一)低糖血癥

肝臟是合成和儲存糖原、氧化葡萄糖和產生能量的場所,肝糖原在調節血糖濃度以及維持其穩定中起重要作用。低糖血癥的發生機制為:

1.當肝功能衰竭時,因大量肝細胞壞死可導致肝內糖原儲備銳減;
2.肝臟內殘存的肝糖原在肝細胞內質網上的葡萄糖-6-磷酸酶受到破壞后難以分解為葡萄糖;
3.胰島素在肝嚴重受損時滅活減弱,形成高胰島素血癥(hyperinsulinemia)。嚴重肝功能衰竭患者常因低糖血癥而出現肝性腦病。但部分肝功能衰竭病人可出現類似糖尿病患者的糖耐量降低,在病人攝入較多葡萄糖時,易導致高血糖(hyperglycemia),這有可能是血漿中來自胰腺α細胞的胰高血糖素比胰島素更多的緣故。

(二)脂類代謝障礙

肝內脂肪酸是在線粒體內進行分解的。通過β-氧化反應,脂肪酸被氧化為乙酸輔酶A,并產生大量能量;肝臟還能合成甘油三酯和脂蛋白,參與磷脂和膽固醇的代謝等。因此,當肝功能受損時,肝內脂肪氧化障礙或脂肪合成增多,而又不能有效地運出,中性脂肪在肝細胞內堆積導致脂肪肝。此外,當肝細胞受損時,血漿膽固醇的酯化作用減弱,血漿膽固醇酯濃度下降。

(三)低白蛋白血癥

肝臟與蛋白質代謝的關系極為密切,它是人體蛋白質合成和分解的主要器官,也是血漿蛋白質(包括血漿白蛋白、凝血因子以及多種酶類)的重要來源。因此在肝硬變發生時,由于有效肝細胞總數減少和肝細胞代謝的障礙,白蛋白會成可減少一半以上,以致出現低白蛋白血癥,是肝性腹水發病的機制之一。此外,肝臟受損時,某些氨基酸在肝內的分解代謝障礙,導致其在血漿中的含量升高,出現血漿氨基酸失衡,如芳香族氨基酸明顯升高。

(四)低鉀血癥和低鈉血癥

肝功能衰竭時,患者常發生低鉀血癥和低鈉血癥。低鉀血癥的發生與醛固酮的作用增強有關,肝功能受損時,醛固酮滅活減弱;同時,因嚴重肝臟疾患常伴有腹水,導致有效循環血量減少引起醛固酮分泌增加,醛固酮含量增加導致鉀隨尿排出增多而引起低鉀血癥。低鉀血癥以及繼發的代謝性堿中毒可誘發肝性腦病。低鈉血癥則由水潴留引起。在肝功能障礙時,ADH釋放增加、滅活減弱,腎臟排水減少導致稀釋性低鈉血癥。

二、排泌功能障礙(Excretory disorder)

肝臟的分泌和排泄功能,主要表現為肝細胞對膽汁酸的分泌、膽紅素的排泄以及對藥物和毒物的排泄作用。因此當肝功能受損時,常因肝臟對膽紅素的排泄障礙,導致高膽紅素血癥(hyperbilirubinemia)和肝內膽汁淤積(introhepatic cholestasis),臨床表現為黃疸。

三、凝血功能障礙(Reduced coagulation)

正常情況下,凝血與抗凝血保持著動態平衡,若平衡失調則發生出血或血栓形成。肝臟在這一動態平衡的調節中起著重要作用,因為肝臟

1.幾乎合成全部的凝血因子(除凝血因子Ⅳ為無機鈣離子外);
2.是清除多種活化凝血因子的場所;
3.制造纖溶酶原;
4.制造抗纖溶酶,以免發生過度的纖維蛋白溶解;
5.清除循環中的纖溶酶原激活物,防止纖維蛋白過度溶解。

因此,多種嚴重肝病常伴有凝血和(或)纖維蛋白溶解異常,易發生出血傾向或出血。其凝血障礙主要表現為:

1.凝血因子合成減少;
2.凝血因子消耗增多:失代償性肝硬化、急性肝功能衰竭時常并發DIC,DIC發生后,凝血因子消耗增多,出現出血傾向;
3.循環中抗凝血物質增多:肝病時血循環中類肝素物質、FDP產生增多;
4.易發生原發性纖維蛋白溶解:肝病時血循環中抗纖溶酶減少,不能充分地清除纖溶酶原激活物,從而增強了纖維蛋白溶解酶的活力;
5.血小板數量減少、功能異常:將近一半急性肝功能衰竭患者和肝硬變患者血小板數目嚴重減少。肝病時血小板功能異常表現為釋放障礙、聚集性缺陷和收縮不良。

四、免疫功能障礙(Immmune dysfunction)

枯否細胞有很強的吞噬能力,能吞噬血中的異物、細菌、內毒素及其它顆粒物質。這種吞噬能力在纖維粘連蛋白協助下會變得更加強大。門靜脈中的細菌約有99%在經過肝竇時被吞噬。因此,枯否細胞是肝臟抵御細菌、病毒感染的重要屏障。

(一)細菌感染與菌血癥

枯否細胞能產生超氧陰離子以殺滅細菌,產生干擾素以抗病毒,還能合成補體成分和其它細胞毒性物質。補體系統和循環中的吞噬細胞是防御感染的關鍵。在嚴重肝功能障礙時,由于補體不足以及血漿纖維連接蛋白減少、枯否細胞的吞噬功能受損,故感染的幾率增加。感染所致的死亡率可達20~30%。肝病并發感染常見于菌血癥、細菌性心內膜炎、尿道感染等。

(二)腸源性內毒素血癥

腸道革蘭陰性細菌釋放內毒素,在正常情況下小量間歇地進入門靜脈,或漏入腸淋巴并轉漏至腹腔,在進入肝臟后迅速被枯否細胞吞噬而被清除,故不能進入體循環。在嚴重肝病情況下往往出現腸源性內毒素血癥(intestinal endotoxemia)。其原因與下列因素有關:①通過肝竇的血流量減少。嚴重肝病時,肝小葉正常結構遭到破壞,肝竇走行和排列失去常態,又由于門脈高壓形成,出現肝內、外短路。由于部分血液未接觸枯否細胞,內毒素便可通過肝進人體循環;②枯否細胞功能抑制:如伴有淤積性黃疽的肝病患者,肝內淤積的膽汁酸和結合膽紅素可抑制枯否細胞功能,使內毒素血癥得以發生;③內毒素從結腸漏出過多:結腸壁發生水腫時漏入腹腔的內毒素增多;④內毒素吸收過多。嚴重肝病時腸粘膜屏障可能受損,有利于內毒素吸收入血。

五、生物轉化功能障礙(Reduced biotransformation)

對于體內物質代謝中產生的各種生物活性物質、代謝終未產物,特別是來自腸道的毒性分解產物(如氨、胺類等),以及由外界進入體內的各種異物(藥物、毒物等),機體或將它們直接排出體外,或先經生物轉化作用(氧化、還原、水解、結合等反應)將其轉變成水溶性物質再排出。因此,當肝功能衰竭時,毒物、藥物及各種生物活性物質的生物轉化效率降低。

(一)藥物代謝障礙

多數藥物(或毒物)的第一期反應在肝細胞的滑面內質網上由一組藥酶(或稱混合功能氧化酶)所催化,進行各種類型的氧化作用。嚴重肝病時,肝代謝藥物的能力下降,改變藥物在體內的代謝過程,延長多種藥物的生物半衰期,導致藥物蓄積,因而增強某些藥物,尤其是鎮靜藥、催眠藥等的毒性作用,而易發生藥物中毒。此外,嚴重肝臟疾患還可通過改變血液灌注而影響藥物或毒物的代謝。肝硬化時,肝血流量明顯減少,同時又由于側支循環形成,門脈血中的藥物或毒物繞過肝臟進入體循環。血液中只有未與血漿蛋白結合的游離型藥物可被組織利用,但肝病時蛋白質合成障礙,導致血清白蛋白減少,藥物同血清白蛋白結合率降低,從而使藥物在體內的分布、代謝與排泄也發生改變。

(二)毒物解毒障礙

發生肝病時,從腸道吸收的蛋白質代謝終未產物(如氨、胺類等毒性物質)不能通過肝臟進行生物氧化作用,因而在體內蓄積引起中樞神經系統發生嚴重功能障礙,以至發生肝性腦病。

(三)激素滅活減弱

肝是許多激素作用的靶器官,也是激素降解、排泄、轉化和貯存的主要場所。激素降解涉及許多特異酶,其中許多酶主要由肝制造。因此,肝功能衰竭時可見胰島素、醛固酮與抗利尿激素等滅活減弱。

第三節 肝性腦病的發病機制(Pathogenesis of hepatic encephalopathy)

肝性腦病的概念與分期

概 念

肝性腦病(hepatic encephalopathy)是繼發于嚴重肝臟疾患的神經精神綜合征。
分期與主要表現 一期 輕微的性格和行為改變
二期 精神錯亂、睡眠障礙、行為失常
三期 昏睡、精神錯亂
四期 肝性昏迷

鑒于多數肝性腦病病例腦組織無明顯的特異性形態學改變,加之其神經病理學改變不能全部解釋肝性腦病時的各種臨床表現,因此,目前認為肝性腦病的發生與嚴重肝臟疾病時的物質代謝障礙和肝臟解毒功能障礙有關,即由于物質代謝障礙和毒性物質侵入神經系統導致腦細胞的代謝和功能發生障礙,從而引起肝性腦病的發生。迄今為止,共提出的肝性腦病發病機制的學說主要有:氨中毒學說、假性神經遞質學說、血漿氨基酸失衡學說和γ-氨基丁酸學說。茲分述如下:

一、氨中毒學說(Ammonia intoxication hypothesis ) 肝硬化患者或有門-體分流的病人,在進食大量高蛋白或口服較多含氮物質后血氨水平升高,并可出現肝性腦病的各種臨床表現。而限制蛋白攝入可緩解病情。臨床上,肝性腦病發作時,多數患者血液及腦脊液中氨水平升高至正常的2~3倍,約占80%。這表明肝性腦病的發生與血氨升高密切相關。

正常情況下,血氨濃度穩定,一般不超過59μmol/L(100μg/dl),這依賴于血氨來源和去路之間的動態平衡。血氨主要來源于腸道內含氮物質的分解,小部分來自腎、肌肉及腦。在腸腔內,食物蛋白質的消化終產物氨基酸以及由血液彌散人結腸的尿素,可分別在腸道細菌釋放的氨基酸氧化酶和尿素酶作用下水解生成氨而被吸收入血。正常人每天腸內產生的氨約為4g,經門靜脈人肝后,主要通過鳥氨酸循環生成尿素而被解毒,合成的尿素再由腎排出體外。在尿素的合成過程中,通常每生成1mol的尿素能清除2mol的氨,同時也消耗了3mol的ATP。此外,還需多種酶參與完成尿素的合成。肝臟通過鳥氨酸循環將氨轉化為尿素是維持血氨來源與去路之間平衡的關鍵。因此當肝臟功能嚴重受損時,尿素合成發生障礙,致使血氨水平升高;增高的血氨通過血腦屏障進入腦組織,主要干擾腦細胞的功能和代謝,從而引起腦功能障礙,這就是氨中毒學說(ammonia intoxication hypothesis )的基本論點。

(一)血氨升高的原因

氨生成過多或清除不足均可致血氨水平升高。一般而言,血氨水平升高多因肝臟清除氨的能力降低所致。

血氨升高的原因與機制
原因 機制
氨清除不足 見于嚴重肝臟疾患。由于ATP供給不足、肝內各種酶系統嚴重受損,故尿素合成能力顯著降低導致氨清除不足。此外,在已建立肝內、外側支循環的肝硬變病人和門-體靜脈吻合術后的病例,來自腸道的氨有一部分或大部分通過分流直接進入體循環,成為血氨升高的主要原因。
氨產生過多 1.上消化道出血:肝硬化患者常發生上消化道出血,致使血液蛋白質在腸道內細菌作用下產氨增多;
2.肝硬變時,由于門靜脈血流受阻、門脈高壓,致使腸道粘膜淤血、水腫,或由于膽汁分泌減少,食物消化、吸收和排空都發生障礙,細菌大量繁殖,氨的生成顯著增多;
3.肝硬變晚期可因合并腎功能障礙而發生氮質血癥,使彌散至腸道的尿素大增,經腸內細菌尿素酶作用,產氨劇增;
4.肌肉中腺苷酸分解是產氨的重要方式:肝性腦病患者在前驅期出現煩躁不安與躁動,使肌肉活動增強,故產氨增多。
除產氨增多外,腸道中氨的吸收增加也可升高血氨水平。當腸道pH較低時,NH3,與H+結合成不被吸收的NH4+而隨糞便排出體外。實驗證明,當結腸內環境pH降至 5.O時,不但不再從腸腔吸收氨,反而可向腸道內排氨,此情況稱為酸透析。反之,當腸道處于堿性環境時,腸道吸收氨增多,從而促進血氨濃度增高。

(二)氨對腦組織的毒性作用

一般認為,氨影響腦組織的生理功能并導致肝性腦病發生的機制可能與下列作用環節有關:干擾腦的能量代謝(由于血氨升高干擾了腦細胞葡萄糖生物氧化的正常進行,使腦中的ATP量減少,腦組織生理活動因而受到影響并出現肝性腦病。);影響神經遞質的產生和神經遞質間的相互平衡(導致興奮性遞質減少、抑制性遞質增多,加深對中樞的抑制作用);干擾神經細胞的功能及其電活動(主要是干擾神經細胞膜上Na+-K+-ATP酶的活性,影響復極后細胞膜對離子的轉運,以及Na+、K+在神經細胞膜內外的分布,導致靜息電位和動作電位的產生異常,干擾神經的興奮和傳導過程)。

氨對腦組織的毒性作用

作用環節 機 制
干擾腦組織能量代謝 1.在腦細胞,氨與α-酮戊二酸結合形成谷氨酸,α-酮戊二酸因而減少使三羧酸酸循環受阻,ATP產生減少;同時消耗大量的還原型輔酶 1(NADH),妨礙了呼吸鏈中的遞氫過程,以致 ATP生成不足。
2. 谷氨酸與氨結合生成谷氨酸胺,消耗了很多的ATP。
影響神經遞質的產生與平衡 血氨升高導致興奮性遞質減少、抑制性遞質增加,干擾了神經遞質間的平衡,因而造成中樞神經系統的功能紊亂。
1.乙酸膽堿減少:高濃度的氨抑制丙酮酸氧化脫羧過程,導致腦組織內乙酸輔酶A的生成減少,乙酸膽堿的合成也隨之減少。乙酸膽堿對中樞神經系統的作用以興奮為主,故乙酸膽堿的減少,可能引起中樞神經系統抑制;
2. 谷氨酸減少,谷氨酰胺增加:當腦組織中氨濃度升高時,氨可以和腦中的興奮性遞質谷氨酸結合形成抑制性谷氨酰胺;
3.γ-氨基丁酸增加:血氨升高時一方面增強谷氨酸脫羧酶活性,增加抑制性神經遞質γ-氨基丁酸生成,同時氨通過降低γ-氨基丁酸轉氨酶的活性,抑制γ-氨基丁酸的分解代謝,導致腦組織中γ-氨基丁酸蓄積,加深神經中樞抑制。
干擾腦細胞膜的功能與電活動 氨通過干擾神經細胞膜上Na+-K+-ATP酶的活性,進而影響到復極后細胞膜對離子的轉運,使電位變化和興奮性難以維持。有人報道氨和K+有競爭作用,因而影響到Na+、K+在神經細胞膜內外的分布,并影響到正常靜息電位和動作電位的產生,使神經的興奮和傳導過程受到干擾。

(三)氨中毒學說的不足之處

血氨水平升高雖與肝性腦病密切相關,但并不能完全解釋肝性腦病的發病機制,而且缺乏足夠的實驗依據。臨床觀察發現,肝性腦病的患者中約有20%血氨仍保持在正常水平;并且有的肝硬化患者血氨水平雖明顯增高,但并未發生肝性腦病。此外,還有的肝性腦病患者其昏迷程度與血氨水平無平行關系,當給昏迷病人采取減氨療法后血氨雖降至正常水平,但病人的昏迷程度并無相應好轉等等。總之,氨中毒學說不是解釋肝性腦病發生的唯一機制。

二、假性神經遞質學說(False neurotransmitter hypothesis)

Parkes于1970年首先以左旋多巴治療肝性昏迷獲得成功。因暴發性肝炎而昏迷的患者經左旋多巴治療后其神志迅速恢復,雖然最終并未治愈,但這一發現為進一步探討暴發性肝炎產生昏迷的機制提供了啟示。其后Fischer等對肝性昏迷的發生提出了假性神經遞質學說。假性神經遞質學說(false neurotransmitter hypothesis)認為,肝性昏迷的發生是由于假性神經遞質在網狀結構的神經突觸部位堆積,使神經突觸部位沖動的傳遞發生障礙,從而引起神經系統的功能障礙而導致昏迷的。

(一)假性神經遞質及其生成

蛋白質在腸道分解后,其中的芳香族氨基酸(即帶有苯環的氨基酸,如苯丙氨酸和酪氨酸)經腸道中細菌脫羧酶的作用可生成苯乙胺和酪胺,這些生物胺被吸收后經門靜脈入肝。在肝功能正常時,苯乙胺和酪胺可經單胺氧化酶作用被分解清除。在肝硬化伴有門脈高壓時,由于胃腸道淤血水腫,食物的消化和吸收發生異常,蛋白質類食物在腸道下端經細菌作用產胺增加;同時由于肝功能嚴重受損,經腸道吸收進入門脈血中的生物胺在通過肝時不能被充分解毒或者由于門-體分流而使大量生物胺直接進入體循環中。酪胺與苯乙胺由血液進入腦組織,再經腦細胞內非特異性β-羥化酶作用而形成羥苯乙醇胺和苯乙醇胺,這些生物胺的化學結構與去甲腎上腺素和多巴胺等正常神經遞質結構相似,但其生理效應遠較正常神經遞質為弱,故稱為假性神經遞質(false neurotransmitter)

(二)假性神經遞質對中樞功能的影響

腦干網狀結構中的上行激動系統對于維持大腦皮質的興奮性和覺醒具有極其重要的作用。上行激動系統能激動整個大腦皮質的活動,維持其興奮性,使機體處于覺醒狀態。當這一系統活動減弱時,大腦皮質就從興奮轉入抑制,進入睡眠。上行激動系統在網狀結構中多次地更換神經元,所通過的突觸特別多。突觸在傳遞信息時需要神經遞質,中樞神經遞質有乙酰膽堿、單胺類(去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺)和氨基酸類(γ-氨基丁酸、谷氨酸、谷氨酰胺)。當腦干網狀結構中假性神經遞質增多時、則競爭性地取代正常神經遞質而被神經末梢所攝取和貯存,當發生神經沖動時再釋放出來。因假性神經遞質作用效能遠不及正常神經遞質,使網狀結構上行激動系統功能失常,因而到達大腦皮質的興奮沖動受阻,大腦功能發生抑制,出現意識障礙和昏迷。

三、血漿氨基酸失衡學說(abnormal plasma amino acid)

研究發現,在肝性昏迷發生之前或發生之中,腦內假性神經遞質和(或)抑制性神經遞質增多,這種變化與血漿中氨基酸的改變有關。血漿支鏈氨基酸/芳香族氨基酸之比值在正常人、狗和大鼠接近3~3.5,而肝性腦病患者血中氨基酸含量有明顯的改變,表現為支鏈氨基酸(亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸)減少,而芳香族氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸)增多,兩者比值為0.6~1.20。若用中性氨基酸混合液將此比值矯正到3~3.5,中樞神經系統功能即會得到改善。

(一)支鏈氨基酸降低、芳香族氨基酸增多的機制

造成兩類氨基酸代謝異常的機制十分復雜。血中支鏈氨基酸的減少主要與血胰島素增多有關。胰島素具有促進肌肉和脂肪組織攝取、利用支鏈氨基酸的功能,在肝臟滅活。當肝功能障礙時,肝對胰島素的滅活明顯減弱,因而導致血漿胰島素含量升高。因此,支鏈氨基酸在胰島素含量增加后其攝取和利用增加,血中的含量減少。血中芳香族氨基酸增加除與肝功能障礙時芳香族氨基酸在肝內轉化為糖的能力減弱有關外,尚與胰島素/胰高血糖素的比值下降有關。實際上在肝功能障礙時,二者在血中均有增加,但以胰高血糖素增高更為顯著,二者比值下降。由于胰高血糖素具有增強組織蛋白分解代謝的作用,致使大量芳香族氨基酸由肝臟和肌肉釋放入血,而肝臟又失去降解芳香族氨基酸的能力,從而導致血中芳香族氨基酸增高。

(二)血漿氨基酸失衡對中樞的影響

支鏈氨基酸和芳香族氨基酸在生理pH情況下呈電中性、由同一載體轉運通過血腦屏障,被腦細胞所攝取。在肝功能嚴重掌礙時,血漿中高濃度的芳香族氨基酸將抑制腦細胞對支鏈氨基酸的攝取,本身則大量進入腦細胞。腦內酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸增多時,或通過抑制酪氨酸羥化酶,或通過抑制多巴脫竣酶使多巴胺和去甲腎上腺素合成減少,同時在芳香族氨基酸脫竣酶作用下,分別生成酪胺和苯乙胺,并經羥化酶作用,最終生成假神經遞質。色氨酸在腦內可先羥化形成5-羥色氨酸,再通過芳香族氨基酸脫羧酶生成5-羥色胺。5-羥色胺是中樞神經系統上行投射神經元的抑制性遞質,同時5-羥色胺可被兒茶酚胺神經元攝取而取代儲存的去甲腎上腺素,因此它也是一種假性神經遞質。

總之,苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸大量進人腦細胞,使假性神經遞質生成增多,并抑制去甲腎上腺素的合成,最終導致肝性腦病發生。血漿氨基酸失衡學說認為腦中的假性神經遞質不單純來自腸道,而腦組織本身在芳香族氨基酸濃度很高的情況下也可以合成假性神經遞質。此外,肝性腦病的發生可能是由于假性神經遞質的蓄積取代了正常神經遞質,也可能是由于腦內去甲腎上腺素合成受抑制,亦可能是由于兩者綜合作用的結果。因此,血漿氨基酸失衡學說是假性神經遞質學說的補充和發展。

四、GABA學說(GABA hypothesis)

1980年Schafer等首先在家兔實驗性肝昏迷中發現外周血GABA(γ-amino butyric acid)水平升高。在發生肝性昏迷的動物和患者均發現GABA受體數量增多。GABA被認為是哺乳動物最主要的抑制性神經遞質。腦內GABA儲存于突觸前神經元的胞質囊泡內,在細胞內GABA是無生物活性的。突觸前神經元興奮時,GABA從貯存囊泡釋放到突觸間隙,并結合于突觸后神經元特異性的GABA受體上。

在正常情況下,腦內GABA由突觸前神經元利用谷氨酸合成,并在中樞神經系統內分解。中樞神經系統以外的GABA系腸道細菌分解的產物,GABA被吸收入肝臟,將在肝內進行代謝。血液中的GABA通常是不能穿過血腦屏障的,因而也不參與神經系統的神經生理過程。

肝功能衰竭時,GABA將會過多地通過肝臟或繞過肝臟進入體循環,使血中GABA濃度增高,通過通透性增強的血腦屏障進入中樞神經系統,導致神經元突觸后膜上的GABA受體增加并與之結合,使細胞外氯離子內流,神經元即呈超極化狀態,造成中樞神經系統功能抑制。

第四節 肝性腦病的防治原則(Treatment of hepatic encephalopathy)

肝性腦病是肝功能不全發展至晚期失代償階段的最終臨床表現,死亡率高。鑒于肝性腦病的發病機制較為復雜,而且其發病是多因素綜合作用的結果,因此防治措施也應是綜合性的,其中去除誘因和防治并發癥尤為重要。

一、消除誘因(Obliteration of predisposing causes)

謹防誘因的出現,無論對尚未發生肝性腦病的肝功能嚴重障礙的患者,抑或是已經發生肝性腦病的病例,都是十分重要的。主要措施有:

1.嚴格限制蛋白質攝入量,在限制蛋白質的同時可增加葡萄糖和維生素等營養物質;
2.為防止食道下端靜脈破裂出血,應嚴禁患者吃粗糙食物;
3.慎用鎮靜劑和麻*醉劑,即使使用最低量,也要警惕藥物蓄積的可能;
4.掌握肝功能衰竭時機體物質代謝的表現形式,了解其機制;

二、降低血氨(Reduction of blood ammonia)

多年來臨床上常用谷氨酸、精氨酸等藥物來降低血氨。谷氨酸的作用在于可結合氨生成谷氨酸胺;精氨酸的作用則在于維持鳥氨酸循環,促進尿素合成,但效果均不理想。最近還有人應用口服乳果糖來控制腸道產氨。其作用是:

1.該藥可在腸道細菌作用下形成乳酸和少量醋酸,從而抑制腸道細菌的產氨作用;
2.腸道pH下降,可減少氨的吸收;
3.腸道pH下降,還可吸引血中氨向腸道擴散,以利排出。這樣既可降血氨,又可清除氨。

三、增強正常神經遞質的功能(Improvement of normal neurotransmitter)

補充正常神經遞質,使其與腦內假性神經遞質競爭,從而恢復正常的神經系統功能。目前多采用左旋多巴,因為它易于通過血腦屏障進入中樞神經系統,并轉變為正常神經遞質而發揮效應。

此外,也可應用含有高支鏈氨基酸、低芳香族氨基酸再加精氨酸的混合氨基酸制劑,通過恢復血氨基酸平衡來治療肝性腦病。


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